概要

大阪大学大学院生命機能研究科の深川竜郎教授らの研究グループは、染色体が次世代の細胞へ伝わる際に重要なセントロメアが形成される仕組みを明らかにしました。

染色体の伝達には、セントロメアと呼ばれる分子装置が重要であり、その元としてCENP-Aと呼ばれる分子が関与することはわかっていました。しかしながら、セントロメアが形成・維持されるためにCENP-Aがどのようにセントロメアへ取り込まれるのか、その仕組みについては不明でした。

今回、研究グループは、KNL2というタンパク質に注目して研究を行い、ニワトリの細胞を使った細胞内条件（in vivo）と試験管内の実験（in vitro）において、KNL2がCENP-Aと染色体上で結合することを明らかにしました。また、細胞が増殖する過程において、染色体に取り込まれていないCENP-A（新しいCENP-A）がKNL2を含む複合体を認識して、元々CENP-Aが存在する領域（古いCENP-A領域）に新しく取り込まれる仕組みを見出しました（図）。

染色体の伝達異常に起因する染色体異常は、がんやダウン症などの各種疾病の原因になることが知られており、染色体の厳密な伝達メカニズムの詳細に迫る今回の研究成果は、各種疾病に見られる染色体異常の原因解明につながる成果と期待されます。

研究の背景

生物のすべての遺伝情報（ゲノム）は、染色体と呼ばれる構造体に包まれ、次世代の細胞に伝達されて行きます。染色体の正確な伝達は、生命を維持する上で必須です。染色体の伝達に異常がおきると、染色体構造に異常が生じて、その染色体異常は、がんやダウン症を始め、多くの病気の原因になることが知られています。したがって、染色体が正確に次世代の細胞へ伝達されるメカニズムを解明することは、生命を維持するための基本原理の理解に繋がり、染色体異常が原因で起こる病気の発症機構を解明する上でも重要な研究と言えます。

染色体の伝達は、細胞の両極から伸びた紡錘糸が染色体のセントロメアと呼ばれる特殊領域を捉え、娘細胞と呼ばれる次世代の細胞へ染色体を分けることによって行われます（図1）。したがって、染色体が正確に娘細胞へ伝達される仕組みを知るためには、セントロメアが形成される仕組みを詳細に理解しなければなりません。

これまでの研究から、セントロメアが形成される元となる分子としてCENP-A分子が知られていました。CENP-Aが取り込まれると、その領域がセントロメアとなりますので、CENP-Aはセントロメアの形成に非常に重要な分子です。しかしながら、CENP-Aがどのようにセントロメアに取り込まれ、セントロメアがどのように維持されるのかについては、わかっていませんでした。

本研究の成果

今回、研究グループは、KNL2（M18BP1）というタンパク質に注目しました。これまでの研究からKNL2は複合体を形成してCENP-Aの取り込みに関与することが想定されていましたが、実際にニワトリ細胞内でKNL2を働かないようにすると、新たにCENP-Aがセントロメアに取り込まれなくなることが明らかになりました。次にKNL2の重要であると予測された領域（KNL2がコードする全長、1088アミノ酸残基の内、中央部の19アミノ酸領域）に注目し、その部分を取り除くと、KNL2が機能しなくなることを突き止めました。またKNL2タンパク質とCENP-Aを精製し試験管内で混ぜる実験から、KNL2タンパク質は、上記機能でも重要と確認された特有の19アミノ酸領域を介してCENP-Aと特異的に結合することが証明されました。さらに、KNL2タンパク質を非セントロメア領域に存在させると、染色体上に集まる前の新たなCENP-Aがその領域に集合してくることが明らかになりました。

以上の実験結果より、KNL2を含む複合体は、セントロメアにすでに存在しているCENP-A（古いCENP-A）と結合しており、染色体に取り込まれていないフリーの新しいCENP-Aは、KNL2を含む複合体を認識して新たにセントロメアに取り込まれる仕組みがあることが判明しました（図2）。すなわち、細胞増殖を経ながら、どうやってCENP-Aが、セントロメア領域に取り込まれていくのかという仕組みを明らかにしました。

研究成果のポイント

• 次世代の細胞へ染色体が伝達される際、重要な働きを担う分子装置（セントロメア）の形成メカニズムを発見。
• これまでセントロメアが形成される元となる分子（CENP-A）が知られていたが、本研究ではCENP-Aが他の因子（KNL2/M18BP1）と協調しながら、どのようにセントロメアへ取り込まれるのか、についてその仕組みを明らかにした。
• 染色体の分配異常で起こる各種疾病の原因解明につながる成果として期待。

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

がんやダウン症を始め、染色体の伝達異常が原因となる疾患は多く知られています。その原因の解明には、染色体の正確な伝達メカニズムを理解することが不可欠です。本研究成果により、染色体の分配異常で起こる各種疾病の原因解明につながる成果と期待されます。将来的には、セントロメア形成に関わる分子を標的とした薬剤開発にもつながると期待されます。

特記事項

本研究成果は、2017年7月24日（月）15時半（UTC）〔7月25日（火）0時半（日本時間）〕に米国科学誌「Developmental Cell」（オンライン）に掲載されました。

本研究は、日本学術振興会科学研究費補助金基盤研究 (S)及び文科省科学研究費補助金新学術領域研究「染色体OS」の一環として行われた、早稲田大学との共同研究です。