概要

大阪大学大学院生命機能研究科の堀哲也准教授、深川竜郎教授らの研究グループは、染色体の分配に関わるセントロメア領域の決定因子であるCENP-Aの取り込みに関する新しい分子機構を世界で初めて明らかにしました。

細胞分裂に伴う染色体の分配は、細胞分裂時に染色体を次世代の細胞に正確に引き継ぐために不可欠な仕組みであり、その基盤を担っているのがセントロメアです。染色体上にセントロメアと呼ばれるゲノム領域が規定され、そこに集合したタンパク質複合体（動原体）と結合し、染色体と微小管との結合を仲介することで染色体分配の過程で重要な働きを担います。">）と紡錘体微小管が結合することにより染色体が正常に分配されます（図1上）。セントロメア領域はCENP-Aというタンパク質が取り込まれることで規定されますが、CENP-Aが異なる領域に取り込まれると2つのセントロメアができ、染色体の切断が起きてしまいます（図1下）。これは細胞に悪影響を与え、がんをはじめとする多くの疾患の原因となるため、CENP-Aが1箇所に取り込まれる分子機構の解明が重要です。

今回、CENP-Aの補助因子であるHJURPが、既知の複合体Mis18Cとだけでなく、CENP-Cというタンパク質と結合してセントロメア領域に取り込まれる、という2経路が並行して機能する新しい分子機構を明らかにしました。

今回の成果により、セントロメアの位置決定という基本的な分子メカニズムに新しい知見が加わるとともに、染色体分配異常の原因解明につながる重要な成果が得られました。これらは、染色体異常による「がん」などの疾患を防ぐための治療法や薬剤開発に応用が期待されるもので、生命科学および医科学分野への大きな貢献が期待されます。

研究の背景

染色体が次世代の細胞に正確に分配されることは、生命の維持にとって極めて重要です。染色体の分配に重要な働きを担う染色体領域がセントロメアです。

正常な細胞ではセントロメア上に集合するタンパク質複合体（動原体）と細胞の両極から伸びた微小管が結合して、染色体の分配がおきます（図1上）。もし、セントロメアが染色体上に2箇所以上できると、微小管が均等に染色体を牽引できず、染色体の切断が起こります（図1下）。

これまでの多くの研究で、セントロメアの位置はDNAの配列で規定されるのではなく、CENP-Aと呼ばれるヒストンの一種が特定の1箇所の染色体領域に取り込まれるというという後天的（エピジェネティクス）な分子機構で規定されることがわかっています。これは、セントロメア領域が可変であることを意味していますが、予期せぬ場所にセントロメアができると染色体の不安定化がおき、がんをはじめとする多くの疾患の原因になります。

CENP-Aが取り込まれる分子機構を理解することは、細胞分裂時に染色体を正しく分配する仕組みを支える基盤となるだけではなく、医科学的にも極めて重要です。

本研究の成果

CENP-Aは染色体に取り込まれる前は、細胞中でヒストンH4と補助因子HJURPと結合していることが知られています。これまで、HJURP-CENP-A-H4の複合体は、すでにセントロメア上に存在しているMis18複合体（図2、Mis18C）を認識してCENP-Aがその場所に取り込まれると考えられていました（図2、Mis18C経路）。

今回、研究グループは、ニワトリの培養細胞を用いた実験で、Mis18C経路を欠損させてもCENP-Aの取り込みが完全に失われないことを見出しました。

さらに、他の経路の探索を試みる解析から、CENP-CがHJURPと結合して、新規CENP-Aの取り込みに関与することを突き止めました（図2、CENP-C経路）。くわえて、CENP-CとHJURPの結合部位に変異を加えた細胞を用いて、CENP-C経路を阻害し、さらにMis18C経路も阻害するとCENP-Aの取り込みが完全に阻害され、細胞は死滅することを見出しました。このことから、新規のCENP-Aの取り込みには、既知のMis18C経路に加えてCENP-C経路が存在し、この2経路が並行に機能していることが判明しました（図2）。

研究成果のポイント

• 細胞分裂の過程における染色体の分配に重要な働きを行うセントロメア領域について、正常な位置決定に関わるタンパク質CENP-Aが取り込まれるメカニズムを解明
• 既知の「Mis18C経路」と並行する、「CENP-C経路」の存在を発見し、CENP-Aが1箇所に取り込まれる分子機構の新たな仕組みが明らかに
• 染色体分配異常のさらなる詳細なメカニズムの解明を通じて、疾患の原因となる染色体不安定化の防止につながる治療法や薬剤開発への応用に期待

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

今回の成果は、セントロメアの位置決定メカニズムという基礎生物学にとって重要な成果です。一方、染色体分配異常による疾患は多く知られており、「がん」はその典型です。「がん」を治すためには、染色体分配の仕組みを理解する必要があり、その点から本研究成果は、がん生物学研究にとっても重要な成果と言えます。染色体分配異常を防ぐ抗がん剤の開発などへの応用も期待されます。