概要

大阪大学大学院生命機能研究科の作野剛士特任准教授（常勤）と平岡泰教授らの研究グループは、減数分裂期における組換えを開始するためには、コヒーシンによって作られる軸状染色体構造の形成が必要であることを世界で初めて明らかにしました。

遺伝情報を次世代に伝えるためには、減数分裂により精子や卵子が作られる必要があります。減数分裂ではまず染色体DNAが複製された後に、両親由来の染色体の間で組換え反応が起こります。複製の際、元のDNAと新たなDNAを繋ぎ留めておく「接着因子」がコヒーシンです。コヒーシンは接着に加えて、軸状染色体構造の形成や組換え反応に必要な因子を染色体へと呼び込む上でも機能していることが知られていました（図1）。しかし軸状染色体構造の意義や、その構造と組換え反応との関連性についてはこれまで明らかになっていませんでした。

今回、分裂酵母をモデルとして解析を行った結果、減数分裂期組換えの前におこる染色体のペアリングに、軸状染色体構造が必要であることがわかりました。さらに、軸状染色体構造を形成できなくなるコヒーシン変異体では、減数分裂期組換えの開始に必要な因子群が染色体に集まれなくなり、組換え反応に著しい欠損を示すことも明らかになりました（図2）。ヒトでは、減数分裂期の組換えにエラーが生じると、ダウン症や不妊につながると考えられています。コヒーシンや軸状染色体構造はヒトにも存在することから、今回明らかになった知見は将来的に不妊治療の進展に寄与することが期待されます。

研究の背景

我々ヒトをはじめ多くの生物は、精子や卵子などの配偶子に両親の染色体を半分ずつ分配し、受精により組み合わせることで遺伝情報を次の世代に伝えます。配偶子は、減数分裂という特殊な染色体を分配する仕組みによって生殖細胞から形成されます。減数分裂過程では、両親由来の染色体がペアリングし、その間で組換えと呼ばれる反応が起こります。その結果、互いのDNA情報を混ぜ合わせると同時に互いの染色体を結びつけることになり、たくさんある染色体の中で分配する組み合わせを間違えないようにする仕組みが用いられています。しかしこの組換え反応がどうやって開始されるのか、そのメカニズムはよく分かっていませんでした。ヒトでは組換えの過程にエラーが生じると、ダウン症や不妊につながると考えられています。よって、組換えを解析することで減数分裂のプロセスに関して正しい理解が進み、将来的には不妊治療や生殖医療の進展に寄与することが期待されます。

本研究の成果

今回、研究グループでは分裂酵母を用いて、減数分裂の際にコヒーシンによって形成される軸状染色体構造と組換え反応との関係について解析を行いました。その結果、染色体にコヒーシンが無い場合だけでなく、過剰にある場合についても染色体のペアリングがうまくいかなくなることが分かりました。ペアリングは、染色体の両端を核膜にくっつけて染色体全体を湾曲させながら揺り動かすことにより促進されますが、コヒーシンが無い場合は染色体がほとんど動かず、過剰にある場合は染色体の湾曲が観察されませんでした。染色体の構造を蛍光顕微鏡やHi-C法を用いて解析すると、コヒーシンが無い場合は軸状染色体構造が形成されず、コヒーシンが過剰にある場合は軸状染色体構造の軸部分が太くなる一方でDNAのループが長くなることが明らかになりました。よって、染色体全体をうまく動かしペアリングを促進するためには、コヒーシンが軸状染色体構造を適切に形成し、染色体の最適な「硬さ」を生み出すことによって実現されている可能性が示されました（図3）。

また、遺伝学的解析が駆使できる分裂酵母の特性を活かして、接着の機能は維持したまま軸状染色体構造が形成できなくなるコヒーシン変異体を見つけることに成功しました。この変異体では軸状染色体構造が無くなるので、予想通りペアリングが出来ませんでした。またこのコヒーシン変異体は染色体に存在するにもかかわらず、コヒーシンを無くした場合と同様に、組換えに必要な因子群が染色体上へ集積できないことが明らかになりました。それに伴って、組換え反応もほぼ起こらなくなることも判明しました。これらの結果から、減数分裂の際コヒーシンによって形成される軸状染色体構造の生物学的な意義がはじめて明らかになりました。すなわち、これらの特殊な染色体構造は、組換え因子を安定的に染色体へと呼び込む上での足場となり、組換え反応の実行を下支えしていたのです。

研究成果のポイント

• 精子や卵子の形成に必須な減数分裂における染色体のペアリングには染色体の適度な「しなやかさ」が必要
• 染色体の屋台骨、コヒーシンは「接着」と「染色体の形作り」という別々の機能を持つことを解明
• コヒーシンが支える染色体の「形」が減数分裂期の組換えを開始するために必要
• 減数分裂に対する理解が深まり、将来的に生殖医療の進展に寄与することが期待される

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

分裂酵母を用いた今回の解析により、組換え制御における新たな機能が明らかになったコヒーシンは、進化的に保存されていてヒトにも同様な因子が存在します。また、接着の機能は維持したまま、軸状染色体構造が形成できなくなるコヒーシン変異体に関して、その変異箇所周辺のアミノ酸配列がヒトにおいても保存されていることから、今回明らかになった「コヒーシンによって作られる軸状染色体構造が、組換え因子を安定的に染色体へと呼び込む上での足場になる」という機構も進化的に保存されている可能性が十分に考えられます。減数分裂期組換え反応に異常が生じると、染色体分配のエラーが誘発される結果、不妊やダウン症の要因となることが知られています。よって、今回の発見は、組換え反応を制御する根源的なメカニズムの解明につながる成果であり、ひいては組換えに依存した減数分裂期の染色体分配を制御する仕組みの理解につながり、将来的には不妊治療などへの応用が期待されます。

研究者のコメント

「軸構造とDNAループからなる特殊な染色体構造」が減数分裂期に形成されるという事実は、約100年も前から顕微鏡観察によって明らかになっていました。しかし、これまでその構造の生物学的な意義に関しては謎のままだったのですが、今回の一連の解析からその謎の一端を明らかにすることが出来ました。今後は、ではどうやってコヒーシンがそのような染色体構造を作り出すのか、そのメカニズムを明らかにするべく研究を行っていきます。（作野剛士）

特記事項

本研究結果は、イギリスの科学雑誌「Nucleic Acids Research」において、3月25日（金）に公開されました。

なお本研究は、日本学術振興会科学研究費助成事業若手研究A「減数第一分裂期における染色体分配制御機構の解析（研究代表者：作野剛士）」、新学術領域研究「減数分裂における細胞核・クロマチン構造の変換メカニズム（研究代表者：平岡泰）」、アメリカ国立衛生研究所研究費R01（研究代表者：野間健一）の一環として行われました。