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研究詳細

個体機能学講座

幹細胞・免疫発生研究室

長澤 丘司　教授 長澤 丘司　教授

キーワード：

ニッチ、造血幹細胞、間葉系幹細胞、骨髄、B細胞

造血幹細胞や免疫細胞を骨髄で維持・調節する微小環境（ニッチ）の生理と病理の解明

組織幹細胞とは、組織で多様な成熟細胞を生み出し（多分化能）、何度でも分裂できる（自己複製能）特別な細胞で、組織の恒常性の維持と、障害よりの再生を担う他、がんの発生母体ともなります。組織幹細胞は、各組織で、ニッチ (niche)と呼ばれる特別な微小環境と接着して維持され、その細胞数や増殖・分化が調節されています。私たちは、骨髄で、すべての血液細胞と免疫担当細胞を生み出す組織幹細胞である造血幹細胞のニッチを構成する細胞（CAR細胞）を発見しました。次いで、CAR細胞が骨髄の骨芽細胞と脂肪細胞を供給する間葉系幹細胞でもあることを証明しました。CAR細胞は、造血幹細胞ニッチの維持に必須の転写因子Foxc1, Ebf1/3, Runx1/2を特異的に発現しています。現在、造血幹細胞ニッチが形成されるしくみ、ニッチが造血幹細胞や免疫担当細胞を維持・調節するしくみ、白血病を含む血液・免疫・骨・代謝疾患の病因・病態へのニッチの関与、について細胞・分子レベルで研究しています。

CAR細胞は、脂肪・骨芽細胞前駆細胞であり、造血幹細胞、Ｂ前駆細胞や赤血球前駆細胞の増殖に必須のニッチを構成する。転写因子Foxc1、Ebf1/3とRunx1/2は、CAR細胞特異的に発現し、造血幹細胞ニッチの形成と維持に必須である。また、CAR細胞において、Foxc1は脂肪細胞、Ebf1/3は骨芽細胞への分化の抑制、Runx1/2は線維化の抑制に必須である。

メンバー

長澤 丘司　教授 nagasawa.takashi.fbs[at]osaka-u.ac.jp
尾松 芳樹　准教授 omatsu.yoshiki.fbs[at]osaka-u.ac.jp
永原 和美　事務補佐員（秘書） nagahara[at]fbs.osaka-u.ac.jp

研究者の詳細を大阪大学研究者総覧やResearch Mapで検索できます。

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Q＆A

現在注目しているテーマは何ですか？
造血幹細胞などの組織幹細胞を維持する支持細胞（ニッチ）について、発生と機能の分子機構、疾患との関わり。
最新のブレイクスルー、研究成果について教えてください。
  1. 造血幹細胞ニッチの構成細胞 (CAR細胞) (4, 5)で特異的に発現し機能に必須の転写因子を明らかにし、CAR細胞が新しい細胞種であることを確定した (1, 3)。
  2. 従来、骨髄の造血幹細胞ニッチは占有されており、造血幹細胞を移植するためには前処置（放射線照射や抗がん剤投与）で血液細胞を除くことが必要であると考えられていた。
    しかし、骨髄の造血幹細胞ニッチは、造血幹細胞より遥かに多く、占有されていないことを明らかにした (2)。造血幹細胞ニッチの構成細胞が新しい細胞種であることを確定する、特異的に発現し機能に必須の転写因子を複数明らかにした。

参考文献
  1. Seiki, K. et al., Genes Dev. 32; 359 (2018).
  2. Shimodo,M. et al., Blood 129,2124 (2017).
  3. Omatsu, Y. et al., Nature 508, 536 (2014).
  4. Omatsu, Y. et al., Immunity 33, 387 (2010).
  5. Sugiyama, T. et al., Immunity 25, 977 (2006).
国内外の研究機関との連携について教えてください。
ハーバード大、ミシガン大、Zurich大など、マウスの供与を中心に国内外の研究者と連携。
研究室から巣立った人たちはどのような道を歩まれていますか？
独立研究者（米国、日本で教授など）、研究者、製薬会社正社員、医師など
今後どんな展開が期待されますか？
組織幹細胞とそのニッチの生理的病理的な役割と実体の解明

研究成果

Publications (Research Articles, Reviews, Books)

2023年

Nakatani, T., Sugiyama, T., Omatsu, Y., Watanabe, H., Kondoh, G., Nagasawa, T.

Ebf3+ niche-derived CXCL12 is required for the localization and maintenance of hematopoietic stem cells

Nat. Commun. 37(3):109875  2023 （PMID：37880234 DOI：10.1038/s41467-023-42047-2）

2022年

Omatsu, Y., Aiba, S., Maeta, T., Higaki, K., Aoki, K., Watanabe, H., Kondoh, G., Nishimura, R., Takeda, S., Chung, Y., Nagasawa, T.

Runx1 and Runx2 inhibit fibrotic conversion of cellular niches for hematopoietic stem cells

Nat. Commun. 13(1):2654  2022 （PMID：35551452 DOI：10.1038/s41467-022-30266-y）

2021年

Nakagawa, T., Jorg, DJ., Watanabe, H., Mizuno, S., Han, S., Ikeda, T., Omatsu, Y., Nishimura, K., Fujita, M., Takahashi, S., Kondoh, G., Simons, BD., Yoshida, S., Nagasawa, T.

A multistate stem cell dynamics maintains homeostasis in mouse spermatogenesis

Cell Rep. 37(3):109875  2021 （PMID：34686326 DOI：10.1016/j.celrep.2021.109875）

Aoki, K., Kurashige, M., Ichii, M., Higaki, K., Sugiyama, T., Kaito, T., Ando, W., Sugano, N., Sakai, T., Shibayama, H., HANDAI Clinical Blood Club; Takaori-Kondo, A., Morii, E., Kanakura, Y., Nagasawa, T.

Identification of CXCL12-abundant reticular cells in human adult bone marrow

Br. J. Haematol. 193(3):659-668  2021 （PMID：33837967 DOI：10.1111/bjh.17396）

Sudo, T., Motomura, Y., Okuzaki, D., Hasegawa, T., Yokota, T., Kikuta, J., Ao, T., Mizuno, H., Matsui, T., Motooka, D., Yoshizawa, R., Nagasawa, T., Kanakura, Y., Moro, K., Ishii, M.

Group 2 innate lymphoid cells support hematopoietic recovery under stress conditions

J. Exp. Med. 218(5):e20200817  2021 （PMID：33666647 DOI：10.1084/jem.20200817）

2020年

Fukushima, K., Satoh, T., Sugihara, F., Sato,Y., Okamoto, T., Mitsui, Y., Yoshio, S., Li, S., Nojima, S., Motooka, D., Nakamura, S., Kida, H., Standley, M.D., Morii,E., Kanto,T., Yanagita,M., Matsuura, Y., Nagasawa, T., Kumanogoh, A., Akira,S.

Dysregulated Expression of the Nuclear Exosome Targeting Complex Component Rbm7 in Nonhematopoietic Cells Licenses the Development of Fibrosis

Immunity 52(3):542-556  2020 （PMID：32187520 DOI：10.1016/j.immuni.2020.02.007）

2019年

Sugiyama, T., Omatsu, Y., Nagasawa, T.

Niches for Hematopoietic Stem Cells and Immune Cell Progenitors

Int. Immunol. 31(1):5-11, 2019 Feb 6  2019 （PMID：30169696 DOI：10.1093/intimm/dxy058）

2018年

Mizuhashi, K., Ono, W., Matsushita, Y., Sakagami, N., Takahashi, A., Saunders, T.L., Nagasawa, T., Kronenberg, H.M., Ono, N.

Resting zone of the growth plate houses a unique class of skeletal stem cells.

Nature 563(7730):254-258  2018 （PMID：30401834 DOI：10.1038/s41586-018-0662-5）

Gomariz, A., Helbling, P.M., Isringhausen, S., Suessbier, U., Becker, A., Boss, A., Nagasawa, T., Paul, G., Goksel, O., Székely, G., Stoma, S., Nørrelykke, S.F., Manz, M.G., Nombela-Arrieta, C.

Quantitative spatial analysis of haematopoiesis-regulating stromal cells in the bone marrow microenvironment by 3D microscopy.

Nat. Commun. 9(1):2532  2018 （PMID：29955044 DOI：10.1038/s41467-018-04770-z）

Seike M, Omatsu Y, Watanabe H, Kondoh G, Nagasawa T

Stem cell niche-specific Ebf3 maintains the bone marrow cavity

Genes Dev. 32(5-6):359-372  2018 （PMID：29563184 DOI：10.1101/gad.311068.117）

2017年

Shimoto, M., Sugiyama, T., Nagasawa, T.

Numerous niches for hematopoietic stem cells remain empty during homeostasis.

Blood 129(15):2124-2131  2017 （PMID：28130213 DOI：10.1182/blood-2016-09-740563）

2016年

Cordeiro, Gomes, A., Hara, T., Lim, V.Y., Herndler-Brandstetter, D., Nevius, E., Sugiyama, T., Tani-Ichi, S., Schlenner, S., Richie, E., Rodewald, H.R., Flavell, R.A., Nagasawa, T., Ikuta, K., Pereira, J.P.

Hematopoietic Stem Cell Niches Produce Lineage-Instructive Signals to Control Multipotent Progenitor Differentiation.

Immunity 45(6):1219-1231  2016 （PMID：27913094 DOI：10.1016/j.immuni.2016.11.004）

2014年

Ono, N., Ono, W., Nagasawa, T., Kronenberg, H.M.

A subset of chondrogenic cells provides early mesenchymal progenitors in growing bones.

Nat. Cell Biol. 16(12); 1157-1167, 2014. Dec  2014 （PMID：25419849 DOI：10.1038/ncb3067 ）

Omatsu, Y., Seike, M., Sugiyama, T., Kume, T., Nagasawa, T.

Foxc1 is a critical regulator of haematopoietic stem/progenitor cell niche formation.

Nature 508; 536-540, 2014. Apr 24 Epub 2014 Mar 2.  2014 （PMID：24590069 DOI：10.1038/nature13071 ）

2013年

Bannard, O., Horton, R.M., Allen, C.D., An, J., Nagasawa, T., Cyster, J.G.

Germinal center centroblasts transition to a centrocyte phenotype according to a timed program and depend on the dark zone for effective selection.

Immunity 39(5); 912-924, 2013. Nov 14.  2013 （PMID：24184055 DOI：10.1016/j.immuni.2013.08.038 ）

Greenbaum, A., Hsu, Y.M.S., Day, R.B., Schuettpelz, L.G., Christopher, M.J., Borgerding, J.N., Nagasawa, T., Link, D.C.

CXCL12 in early mesenchymal progenitors is required for haematopoietic stem-cell maintenance.

Nature 495(7440); 227-230, 2013 Mar 14  2013 （PMID：23434756 DOI：10.1038/nature11926）

2011年

Noda, M., Omatsu, Y., Sugiyama, T., Oishi, S., Fujii, N., Nagasawa, T.

CXCL12-CXCR4 chemokine signaling is essential for NK-cell development in adult mice.

Blood 117; 451-458, 2011. Jan 13.  2011 （PMID：20944068 DOI：10.1182/blood-2010-04-277897 ）

2010年

Omatsu, Y., Sugiyama, T., Kohara, H., Kondoh, G., Fujii, N., Kohno, K., Nagasawa, T.

The essential functions of adipo-osteogenic progenitors as the hematopoietic stem and progenitor cell niche.

Immunity 33; 387-399, 2010. Sep 24.   2010 （PMID：20850355 DOI：10.1016/j.immuni.2010.08.017 ）

2007年

Kohara, H., Omatsu, Y., Sugiyama, T., Noda, M., Fujii, N., Nagasawa, T.

Development of plasmacytoid dendritic cells in bone marrow stromal cell niches requires CXCL12-CXCR4 chemokine signaling.

Blood 110; 4153-4160, 2007. Dec 15  2007 （PMID：17827391 DOI：10.1182/blood-2007-04-084210 ）

2006年

Sugiyama, T., Kohara, H., Noda, M., Nagasawa, T.

Maintenance of the hematopoietic stem cell pool by CXCL12-CXCR4 chemokine signaling in bone marrow stromal cell niches.

Immunity 25; 977-988, 2006. Dec  2006 （PMID：17174120 DOI：10.1016/j.immuni.2006.10.016 ）

2004年

Tokoyoda, K., Egawa, T., Sugiyama, T., Choi, B.I., Nagasawa, T.

Cellular niches controlling B lymphocyte behavior within bone marrow during development.

Immunity 20; 707-718, 2004. Jun   2004 （PMID：15189736 DOI：10.1016/j.immuni.2004.05.001 ）

2003年

Ara, T., Tokoyoda, K., Sugiyama, T., Egawa, T., Kawabata, K., Nagasawa, T

Long-term hematopoietic stem cells require stromal cell-derived factor-1 for colonizing bone marrow during ontogeny.

Immunity 19; 257-267, 2003 (cover photo). Aug  2003 （PMID：12932359 DOI：10.1016/s1074-7613(03)00201-2 ）

2001年

Egawa, T., Kawabata, K., Kawamoto, H., Amada, K., Okamoto, R., Fujii, N., Kishimoto, T., Katsura, Y., Nagasawa, T.

The earliest stages of B cell development require a chemokine stromal cell-derived factor / pre-B cell growth-stimulating factor.

Immunity 15; 323-334, 2001. Aug   2001 （PMID：11520466 DOI：10.1016/s1074-7613(01)00185-6 ）

1998年

Tachibana, K., Hirota, S., Iizasa, H., Yoshida, H., Kawabata, K., Kataoka, Y., Kitamura, Y., Matsushima, K., Yoshida, N., Nishikawa, S., Kishimoto, T., Nagasawa, T.

The chemokine receptor CXCR4 is essential for vascularization of the gastrointestinal tract.

Nature 393 (6685); 591-594, 1998. Jun 11  1998 （PMID：9634237 DOI：10.1038/31261 ）

1996年

Nagasawa, T., Hirota, S., Tachibana, K., Takakura, N., Nishikawa, S.-I., Kitamura, Y.,Yoshida, N., Kikutani, H., Kishimoto, T.

Defects of B-cell lymphopoiesis and bone-marrow myelopoiesis in mice lacking the CXC chemokine PBSF/SDF-1.

Nature 382 (6592); 635-638, 1996. Aug 15  1996 （PMID：8757135 DOI：10.1038/382635a0 ）

1994年

Nagasawa, T., Kikutani, H., Kishimoto, T.

Molecular cloning and structure of a pre-B-cell growth-stimulating factor.

Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91(6); 2305-2309, 1994. Dec  1994 （PMID：8134392 DOI：10.1073/pnas.91.6.2305）

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E-mail: tnagasa[at]fbs.osaka-u.ac.jp（長澤 丘司　教授）

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