概要

大阪大学のShiou-Ling Lu研究員、川端剛特任助教（大学院医学系研究科遺伝学）および吉森保教授（大学院生命機能研究科 細胞内膜動態学/大学院医学系研究科 遺伝学）らの研究グループは、血管の内皮細胞についてオートファジーによる細菌の除去ができないため、細胞内で細菌が増殖してしまうことを発見しました。あらかじめ感染させる細菌をユビキチンというタンパク質でコーティングすると、細菌は血管内皮細胞の中でもオートファジーによって除去されたため、血管内皮細胞にはオートファジーにより細菌を除去するための潜在的な能力が備わっていることが分かりました。今後、血管内皮細胞で細菌に特異的なオートファジーを誘導する方法を開発し、新たな感染症治療法につなげることが期待されます（図1）。

研究の背景

昨年、大隅良典博士がノーベル医学生理学賞を受賞されて大きく注目されているオートファジーは、自らの細胞内の構成成分を分解するしくみです。元々、オートファジーは栄養が足りない時にエネルギーなどを確保する経路として知られていましたが、近年になってオートファジーは損傷を受けたミトコンドリアなど様々な有害因子を選択的に分解し、細胞を助けていることが明らかになってきました。それは細胞内に侵入してきた細菌も例外ではなく、皮膚などの上皮細胞でオートファジーにより細菌を食べて殺していることが分かっていました。これをゼノファジーといいます。ヒトの体は様々な種類の細胞により作られていますが、上皮細胞以外でのゼノファジーについてはあまりよく分かっていませんでした。

今回、吉森教授らの研究グループは、細菌が血管内に入り込んで感染症が重篤化した時に細菌の感染のターゲットとなる血管内皮細胞にフォーカスをあてました。

本研究の成果

本研究グループは、A群レンサ球菌などの様々な細菌をヒト培養細胞に感染させました。すると、これらは上皮細胞内では増殖しないにもかかわらず、血管内皮細胞では増殖が止まらずに細胞死を引き起こしました。電子顕微鏡で侵入した細菌の写真を撮ってみると、血管内の内皮細胞はオートファジーによる細菌の除去ができておらず、結果として細胞内で細菌が増殖してしまうことが分かりました。

細胞内に侵入した細菌にはユビキチンというタンパク質がくっつき、オートファジーの食べる目印になりますが、この標識が内皮細胞では上手く付いていませんでした。そこで、細菌をあらかじめユビキチンでコーティングしてから血管内皮細胞に感染させたところ、細菌はオートファジーによって除去されました（図2）。

研究成果のポイント

• オートファジーによる細胞内の細菌除去が血管内皮細胞では起こらないことを発見。
• これは細菌を識別するシステムの問題であり、潜在的に細菌を分解する能力は備わっていた。
• 血管内皮細胞のオートファジーを標的とした、新しい感染症治療の研究開発が望まれる。

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

研究グループは世界で初めて、オートファジーによる細菌の除去が血管内皮細胞では起こらないことを示しました。また、血管内皮細胞でもオートファジーによって細菌を除去する基本的なメカニズムを保持している証拠が得られたため、血管内皮細胞のオートファジーが感染症治療のターゲットとなりうることが分かりました。今後、なぜ血管内皮細胞内では侵入した細菌に目印となるユビキチンが付けられないのか、その詳細なメカニズムを解明して感染症の新しい治療法の開発につなげることが期待されます。

特記事項

本研究成果は、2017年7月7日午前3時（日本時間）に米国科学誌「PLOS Pathogens」（オンライン）に掲載されました。

なお、本研究は文部科学省科学研究費補助金および国立研究開発法人日本医療研究開発機構によりサポートされる研究の一環として行われ、東北大学大学院生命科学研究科 有本博一教授、大阪大学 微生物病研究所の協力を得て行われました。また、本研究は台湾国立成功大学（National Cheng Kung University）Yee-Shin Lin教授との国際共同研究の成果になります。