概要

大阪大学大学院医学系研究科の石井優教授（免疫細胞生物学）、松井崇浩准教授（病態病理学）、医学部附属病院の谷口聖治医員（研究当時、現大阪はびきの医療センター）、新谷康教授（呼吸器外科学）らの研究グループは、肺胞マクロファージという、肺に多く常在している免疫細胞が、肺がんの環境ではアクチビンA（Activin A）というタンパク質を介して、肺がんの増殖をむしろ促進させてしまう悪循環を形成していることを初めて明らかにしました。

肺胞マクロファージは、正常の肺では最も数の多い免疫細胞の1つです。一方で、肺だけにしか存在しない細胞でもあるため、肺がん環境の実験系を構築することが難しく、肺がん細胞と肺胞マクロファージとの詳細な関係については、これまでほとんど解明されていませんでした。

今回、研究グループは、外科的手法で肺がん環境を作る「肺がんモデルマウス」の研究で、RNA配列から遺伝子発現を網羅的に定量するRNAシークエンス（RNA-seq）を用いて解析しました。その結果、肺胞マクロファージは、肺がん環境におかれるとアクチビンAというタンパク質を産生し、これが肺がんの増殖を促進させてしまう悪循環を形成していることを解明しました。これにより、肺胞マクロファージの産生するアクチビンAの阻害が肺がんの治療候補となりうるとともに、肺胞マクロファージに着目した肺がんの早期診断、そして手術治療による根治の可能性を高めるのに貢献することが期待されます。

研究の背景

ヒトの体は病原体等の異物を排除するために免疫システムを利用していますが、がん細胞の排除にも同様の免疫システムが働いていることが知られています。がんの環境には、がん細胞の他に、リンパ球やマクロファージ、好中球などの多彩な免疫細胞が存在しており、がんに対する免疫システムを構築していると考えられています。正常の肺に最も多く分布する免疫細胞として肺胞マクロファージが知られており、この細胞も肺がんの環境では何らかの影響を肺がん細胞に与えているのでは、と考えられていました。しかし、肺胞マクロファージは肺だけにしか存在しておらず、肺がんの環境を詳細に研究できる実験系を構築することが難しい、という課題がありました。そのため、肺胞マクロファージが肺がん細胞とどのような相互作用をしているのかについては、これまでほとんど解明されていませんでした。

本研究の成果

今回、研究グループは、外科的な手法を使ってマウス生体内に肺がんを構築する「肺がんモデルマウス」を用いて研究を行い、マウス生体内から肺胞マクロファージを枯渇させてしまうと、肺胞マクロファージが保たれた場合よりも、肺がんの増殖が緩やかになることを見出しました。そこで次に、肺胞マクロファージのRNA配列を読み取って、遺伝子発現を網羅的に定量する「RNAシークエンス」を行いました。その結果、肺胞マクロファージは肺がん組織ではアクチビンAというタンパク質を産生し、これが肺がんの増殖を促進していること、アクチビンAを抑制することにより、肺がんの増殖が緩やかになることを解明しました。さらに、ヒトの肺がん組織でも解析を行い、特に早期がんの場合において、肺胞マクロファージがアクチビンAを発現していることが確認されました。

研究成果のポイント

• 肺の免疫細胞の肺胞マクロファージが肺がんの増殖を促していたこと、およびそのメカニズムを解明
• 肺胞マクロファージが肺がんに与える影響はほとんど解明されていなかったが、実験系の工夫と次世代シークエンスを併用することで解析が可能に
• 肺がんの新たな治療薬開発や、早期がんの診断、手術による根治の可能性を高めることに期待

研究者のコメント

本来、体を守るべき免疫細胞の一種であるマクロファージが、肺がんの病態においてはむしろがん細胞を守っているというショッキングな結果になってしまいました。がん細胞は単に増える力が強いというだけでなく、こんな形で本来は彼らの「敵」である生体内の免疫システムを巧妙に利用している“ずる賢さ”には感嘆するばかりです。しかしながら、今回我々はこの機構を明らかにしました。もう肺がん細胞の思うようにはさせません。肺がん細胞が肺胞マクロファージを悪用するシグナルを絶ち、肺がんを根絶する治療を我々が開発します。（石井優）

特記事項

本研究成果は、英国科学誌「Nature Communications」に、1月17日（火）午後7時（日本時間）に公開されました。

なお、本研究は、JST戦略的創造研究推進事業「統合1細胞解析のための革新的技術基盤」の一環として行われました。