概要

大阪大学大学院生命機能研究科大学院生の張理正（チャン・イジョン）さん（研究当時。現、延世大学研究員）、山本亘彦教授らの研究グループは、金沢工業大学バイオ・化学部の小島正己教授（前産業技術総合研究所）との共同研究で、脳損傷後に失われた機能を代償するために必要な神経回路を作り出す分子機構を解明しました。今後、損傷後の機能回復を促す新たな治療法の開発へつながることが期待されます。

研究の背景

中枢神経は損傷後の再生が困難であることが知られています。しかし、損傷されたニューロン自体の再生ではなく、代償的な神経回路が新たに形成されることによって、機能回復に貢献することが知られています。

その一つとして、大脳皮質運動野から中脳への神経投射が挙げられます。運動野ニューロンは同側の中脳へ投射していますが、一側性の大脳損傷により、本来ほとんど存在しない対側性の神経投射が出現します（図1参照）。この過程においては、損傷されていない側の大脳皮質ニューロンの軸索から側枝が出現し（神経発芽、neural sprouting)、新たな神経回路が形成されるのです。

成体の脳において神経発芽が生じて機能回復に貢献することは、1970年代世界に先駆けて、故塚原仲晃教授（当時、大阪大学基礎工学部）らによって報告されました。その後、幼い時期ほど顕著であることが判ってきましたが、その細胞・分子機構に関してはこれまで明らかになっていませんでした。

本研究の成果

この問題を明らかにするために、損傷側の中脳から誘引性因子が発現し、残った大脳から対側性の神経投射を誘発するという仮説を立てました。その仮説をもとに、幼若期のマウスで片方の大脳を除去した後、中脳での遺伝子発現をRNAseqにより調べました。その結果、多くのグリア細胞由来分子の発現が損傷側の中脳で上昇していることが分かりました。実際、損傷側中脳では活性化されたアストロサイトやミクログリアが広範囲に分布していました。そのグリア由来分子の中で新たな対側性の投射形成に関わっている分子を突き止めるため、CRISPR/Cas9システムを用い、候補分子の受容体をマウス大脳皮質ニューロンで欠損させる実験を行いました。

その結果、細胞外マトリックス分子であるオステオポンチンやフィブロネクチンの受容体であるインテグリンベータ3（Itgb3）と、脳由来神経栄養因子の受容体（TrkB）を欠損させることで、対側性の神経投射が減少したことから、これらの分子経路が回路再編に関わっていることが明らかになりました。

このように、幼若期に一側性に大脳皮質が損傷されると、神経支配が失われた損傷側の中脳においては活性化されたグリア細胞が広範囲に分布するようになり、これらのグリア細胞が産生するオステオポンチン、フィブロネクチン、脳由来神経栄養因子によって対側性の皮質ニューロンの軸索成長、神経発芽が促進されることが明らかになりました。

研究成果のポイント

• 脳損傷後の軸索成長（神経発芽）を促進する分子を発見
• 最新の遺伝子解析法により、古くから知られていた神経発芽の分子機構を解明
• 機能回復の治療への応用に期待

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

幼い時期に顕著な回路再構築の分子機構が解明され、脳損傷による新たな神経回路の再編成、および脳機能回復のための臨床的応用につながることが期待されます。

特記事項

本研究成果は、2021年12月9日に米国科学誌「the Journal of Neuroscience」（オンライン）に掲載されました。