概要

大阪大学大学院医学系研究科大学院生の吉田豪太さん（研究当時）、医学系研究科／生命機能研究科の吉森保教授（遺伝学／細胞内膜動態研究室）らの研究グループは、オートファジーによって骨芽細胞が活性化するメカニズムを世界で初めて明らかにしました。

これまでオートファジーは、骨芽細胞を活性化することは知られておりましたが、どのようなメカニズムで活性化するのかについては解明されていませんでした。

今回、吉森教授らの研究グループは、大阪大学大学院医学系研究科遺伝学教室で開発されたオートファジー亢進マウスを用いてオートファジーが骨粗鬆症を抑制することを明らかにしました。これにより、従来にはないメカニズムで骨芽細胞を活性化させる骨粗鬆症治療薬の開発が期待されます。

研究の背景

これまで、骨芽細胞をターゲットとする薬剤は、副甲状腺ホルモン製剤のみが知られていました。骨形成促進作用をもつ薬剤選択が限られており、更に副甲状腺ホルモン製剤は使用期間が限定されているという課題がありました。

また、オートファジーによって骨芽細胞の機能が活性化するということはこれまでの研究でわかっていましたが、どのようなメカニズムで活性化するのか不明でした。

本研究の成果

吉森教授らの研究グループでは、オートファジー抑制タンパク質Rubiconを欠損させることによってオートファジー亢進マウスを作成することに成功しており、これらのマウスを使って、まず骨芽細胞特異的なRubicon欠損マウスを作成しました。この骨芽細胞特異的オートファジー亢進マウスの海面骨は増骨性の変化を示し（図1）、さらに骨粗鬆症モデルの骨粗鬆症が改善しました（図2）。これまで、NOTCH経路が骨芽細胞分化に抑制性に機能していると報告されてきましたが、このオートファジーが亢進した骨芽細胞ではNOTCHシグナル下流のNICDの分解が促進していることが分かりました。そのため、NICDが減少することでその下流に位置する増骨性の転写因子（Runx2、Osterix）が増加しており（図3）、骨芽細胞の分化が亢進しているということが判明しました。

研究成果のポイント

• オートファジーによる骨芽細胞活性化のメカニズムを解明
• オートファジー亢進モデルマウスにおいて、骨粗鬆症が抑制される
• 骨粗鬆症の新規治療薬への応用に期待

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

本研究成果により、新規の骨芽細胞をターゲットとした創薬の可能性が期待されます。例えば、Rubiconの阻害剤の開発が進めば、オートファジーを促進することができるため、その薬剤の骨芽細胞への特異的送達により骨芽細胞のみオートファジーを促進する治療法開発の可能性が考えられています。社会の高齢化に従って骨粗鬆症の患者が増加し、骨折による長期臥床が原因で寝たきりになる患者が増えています。我が国のみならず世界的にも高齢化社会が進行し同様の問題を抱える国が多いという現状があります。その中で、増骨性の新規薬剤が創られれば、広く必要とされる薬剤となる可能性が高いと思われます。

特記事項

本研究成果は、2022年1月13日（木）に米国科学誌「Autophagy」（オンライン）に掲載されました。

なお、本研究は、日本医療研究開発機構（AMED）「老化メカニズムの解明・制御プロジェクト」研究の一環として行われました。