双安定系から振動・興奮・空間パターンをつくる

文責：尾崎　淳

　　最初にアウトラインを示した方が、目的がハッキリして読みやすいと思います。

双安定系を“動かす”

次の双安定系を考えます。 aは合成項の係数、bは分解項の係数です。 　　２つの安定状態のうち、値が大きい方をuhigh、小さい方をulowと呼びます（合成-分解のバランス図、黒丸）。 　　uhigh⇔ulowの間を分ける分岐点はu = b/aです（白丸）。 　　バランス図とシミュレーション結果を見れば明らかなように、b/aを動かせばuhigh⇔ulowをスイッチングできます。 a≫bならば値はほとんどuhigh、一方a≪bならば値はほとんどulowに行き着きます。 　　では、どうすれば自律的にスイッチングが起こるでしょうか？ 手で動かす、なんてのはダメですよ！ いわゆる“プレ・パターン”っていうのは、外部から操作している訳だから、手で動かしているのと同じです。 生物は外部からの操作なしに、自律的にニョキニョキ・ドクドクし始めるんです。 “プレ・パターン”なるものは、何の説明にもなっていません！

合成-分解 の バランス 横軸：時間 a=5 b=5 上限=10 合成強め a=10 b=5 分解強め a=5 b=6

調節因子のとるべき条件

スイッチングを起こす調節因子vを導入します（右図）。 vの合成は、uが促進するものとします。 (*) 調節因子はuhigh⇔ulow間を遷移させなければなりません。つまり、 uhighのとき　→　合成を弱める、もしくは分解を強める 　　　　　　　　かつ ulowのとき　→　合成を強める、もしくは分解を弱める を同時に満たさなければいけません。これも負のフィードバックの一種ですよね。

この条件を満たす最もシンプルな形として、合成項に a∝1/v で作用する

(1)

もしくは分解項に b∝v で作用する

(2)　　または

(3)

が考えられます。

　　反応拡散系をまじめに勉強した経験のある人は気付いたと思います。(1)式はGierer-Meinhardtの式と言われているものです。

双安定系＋調節因子⇒ダイナミズム

　　いよいよニョキニョキ・ドクドクが生まれます。 どの式を使っても結果は同じですが、ここでは(1)と(*)式を使います。 ここで、濃度に依存しない合成項dを加えました。 これは、反応速度が濃度のみに依存する形にすると、u_low=0になったときに、系がそれ以上変化しなくなってしまうからです。

(1) 振動・興奮

　　この様に場合ごとに分けて考えると、もうそれだけで振動が起こることは明らかだと思います。しかし、必ずしも事はそう簡単にはいかないことも示します。

まず基礎合成がない場合（d=0）を見ます。 このときはulow=0で合成項が0になってしまうので、それ以上何も起こりません（右図:u, v以下同じ）。 　　調節因子の反応速度が遅いとき（c=1）は、想像通り、uhigh(=1)を通ってulowまでデジタルに1回“振動”しています。 　　ところがc=10のときはどうでしょう？ 一瞬ピョコっと上がるだけで、すぐにulowに収束してしまいました。	d=0 横軸：時間 c=1 c=10

　　これが（以前言った）「あぁなって、こうなって」法の限界なのです。
　　c=1のときは、vの“タイムラグ”の効果で振動性が生まれています（これも以前に説明しましたね）。 vの反応が遅いので、まず完全にuがu_highに行き着いてから（状態 Ι）、ついで状態 ΙΙが進行しています。 個々のできごとを分離できるので、頭で考えても想像しやすいのです。
　　しかしc=10の場合、vの反応が早いので、状態 Ιと状態 ΙΙのできごとがほぼ同時に進行してしまっています。 ２つのイベントが同時進行するような反応は、人間の頭ではなかなか想像するのは難しいのです（シミュレーションの出番）。

(2) 空間パターン

　　振動の項で、(d=1, c=10)のとき、uは双安定系らしからぬ第３の値に収束してしまいました。 実は、この第３の状態は多細胞系に移すと、さらに生物学的に魅力ある状態を生みます。 パターン形成です。

振動と周期パターンは“同じ”原理で生まれる

　　実は振動も周期パターンも同じ「双安定状態間の遷移」が生み出したものなのです。

　　一方、周期パターンでは、調節因子の速い拡散が“少し隣”を逆の状態に誘導しているのです。
　　ついでにu, vの拡散速度が同じ場合も併せて考えてみてください。双安定状態に分離できないことが分かると思います。 これは振動の場合と同じです。 振動では、調節因子の反応速度が速いときは、uとvの反応がほぼ同時進行するので２状態が（時間的に）分離しなかったですよね（第３の状態）。 空間パターンの場合では、uとvの拡散がほぼ同じだと２状態が（空間的に）分離しないのです。
　　つまり、まとめると「反応速度や拡散速度が極端に違うフィードバックがからむと、振動やパターンなどの複雑な現象が生まれる」ということです。現実の生体反応を考えれば、そんなことよくあることでしょ。

　　おそらく、振動のメカニズムは容易に理解できるが空間パターンになると「？」と考えてしまう人が多いことでしょう。
理解に詰まるところは人それぞれなので理解のツボを強要はできませんが、私の場合は最初、u_lowの周りになぜu_highが誘導されるのかが理解できませんでした。 一方、u_highの周りにu_lowが誘導されるのは、生物学ですでに知られている“Lateral Inhibition”のことなので、何となく解かるでしょう。
　　解からなかった原因は “u_high=パターンがあるところ、u_low=パターンがないところ” だとイメージしていたからです。 突破口は、（u_high, u_low）は互いに双安定系を構成する相補的な関係であり、どちらが“上”だなんてことはない、ということに気付いたことです。 人はついつい勝手に“地”と“柄”をつくって対象を見てしまいます。 あなたが注目しているin situパターン、それは“地”ですか“柄”ですか？・・そんなもの無いのかもよ。
　　とにかく大事なイメージは 振動＆パターンは、自律的に分離する双安定状態だ ということです（下記、「周期性のないパターン」の項、参照）。

　　この図では分かりやすくするためにuの拡散を0にしています。 だからパターンは完全にデジタルです。 uも拡散できるようにするとパターンは滑らかになります（上のシミュレーション）。

　　また、拡散速度が周期性（ピークとピークの間隔）を決めていることも分かると思います（逆状態への誘導が及ぶ範囲が周期を決める）。

　　状態遷移を循環させる（周期性を持たせる）ためには、基礎合成が必要です(d≠0)。 基礎合成がないと、興奮現象や１本のみのピークが生まれます。 ちなみに、１本ピークって、要は“モルフォゲン勾配”ってことですよね（→総説(PDF, 1.5M)）。

空間パターンのバリエーション

(1) ３変数系

フィードバック＆双安定系のページでも言ったように、互いに抑制しあう２変数系でも双安定系は作られる（右図、赤-青）。 これに調節因子（緑）を加えた３変数系でも、もちろん振動および空間パターンは作られる。 この場合、２変数系でのuhigh, ulowに相当する状態は（赤high, 青low）と（赤low, 青high）の２状態になる。 　　調節因子による“逆状態への遷移”方法には２通りある。“「相手を誘導する」のを「誘導する」”か“「相手を抑制する」のを「抑制する」”かである。 後者の場合ならば、ネットワークは全て負のフィードバックから成り立っている。 このように組んで行けば、バリエーションはいくらでもあることが分かるだろう。	誘導の誘導 抑制の抑制

(2) 周期性のないパターン（ウシ柄）

　　多くの反応拡散系の解説本では、チューリング・パターンのでき方は、
　　　　「均一な状態」＋「大きい拡散速度の比」⇒「周期パターン」
という書き方なので、反応拡散パターンは周期パターンのみしか作れないと思っている人もいるのではないだろうか？ その様な印象を与える大きな原因は、最終的にできるパターンは双安定系である、ということを明快に記述していないからである。 チューリング・パターンができる瞬間に何が起こっているのか？を端的に言うならば、
　　　　「双安定状態にない“双安定系”」＋「大きい拡散速度の比」⇒「双安定状態の復活」
と言うべきである。

　　「パターン」と「周期パターン」とは別物です。 広義の反応拡散パターンとは周期パターンのみを意味するわけではありません。 そのことは、双安定系を前面に押し出して見れば分かります。

　　下図は、すでに双安定状態にある系に拡散の効果のみを変化させた場合の２次元パターンです。 拡散なし（細胞同士の相互作用なし）のときは、２状態どちらかをとるランダム・パターンになります（左端）。 Dv/Du=1で拡散を加えると、ややu_highが多いところは周りの細胞もu_highに、ややu_lowが多いところでは周りの細胞をu_lowに誘導し、結果、“まだら模様”・“ブチ柄”になります（左から２つ目）。 これが、双安定系がつくるパターンの基本です。 遺伝子スイッチ（双安定系）を空間的に広げるだけで、とりあえずパターンは出来るんですよ。でも、こんな大事（かつ当たり前）なことをちゃんと書いてある教科書ってないですよねぇ。 “細胞分化”（＝双安定系）とか“パターン形成”（＝双安定系を空間的に広げたもの）とかいう概念をバラバラに述べるのではなく、このように体系的に書けないものですかね？

　　次に徐々に拡散速度の比を大きくしていきます。 段々と周期性（等間隔性）が現れるのが分かると思います。 なぜ周期性が生まれるのかは、すでに説明しました（調節因子が近傍を逆状態に誘導する）。 狭義のチューリング・パターンとは、この周期パターンのことを言っています。

以上で終わりです。フィードバックを出発点に、何の無理な仮定も加えずに、ここまで表現できるのです。

“Under these circumstances, one would be surprised if Nature had made no use of this possibility” (Dirac, P.A.M.)