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兼任・客員教官
兼任教官リスト
客員教官リスト

 
氏 名
Email
TEL
研究・教育業績
教授 山本 亘彦 06-6879-4636
准教授 白崎 竜一 06-6879-4635
助教 菅生 紀之 06-6879-4635

    
TEL (研究室) 06-6879-4637
FAX 06-6879-4636
研究室郵便宛先 〒565-0871 吹田市山田丘1-3
大阪大学大学院生命機能研究科 山本研究室
山本研HP http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/~neurobiol/
白崎グループHP http://www.fbs.osaka-u.ac.jp/~neurobiol/shirasaki/


山本研の概要

私たちは脳の神経回路形成に興味を持っている。これまでの研究から、神経回路の基本構築は概ね発生のプログラムに依存して形成されるのに対して、細部の結合性は外界からの刺激に由来する神経活動によって修飾されることが示唆されている。私たちは大脳皮質の回路形成に着目して、その細胞・分子メカニズムを明らかにしようとしている。

1 大脳皮質における層特異的な神経回路形成の制御機構に関する研究

大脳皮質の神経回路における特徴の一つに層特異性が挙げられる。大脳皮質は6層からなる層構造を有し、その構造に基づいて他の神経核などと整然とした回路を形成している。中でも間脳の視床から大脳皮質への結合、視床皮質投射については詳細な記述がなされ、視床ニューロンの軸索は大脳皮質感覚野の主として4層で枝分かれを形成しシナプス結合を作ることが示されている。私たちはこの形成機構を解明するために組織構築が維持される培養系を開発し、皮質への入力線維が標的層で神経結合を形成する過程を調べてきた (Yamamoto et al., 1989, 1992, 1994)。その結果、培養下においても視床ニューロンの軸索は皮質4層で枝分かれを形成し、機能的なシナプス結合を作ることを報告している。また、タイムラプス観察法によって、皮質4層に軸索成長を停止させる要因や枝分かれを作り出す因子が局在することも示唆している(Yamamoto et al., 1997)。さらに、生化学的な処理を施した皮質切片上での軸索成長の解析によって、表層に分布するGPI結合型の分子が視床軸索の成長に対して抑制的に、またneural cell adhesion moleculeに特異的ポリシアル酸(糖鎖)が不適切な層での枝分かれを阻害することによって標的層特異的な分枝形成に関与していることを見出している(Yamamoto et al., 2000a, b)。現在、この分子機構の解明を目指して、層特異的に発現する遺伝子の探索を行っている。

2 神経活動依存的な皮質神経回路の形成機構に関する研究

大脳2/3層ニューロンから水平に伸長する軸索(水平軸索)は同じ層で枝分かれを形成してシナプス結合を作るが、その神経結合の形成にはニューロンの電気的活動度が関与していることが示唆されている。しかしながら、実際に皮質ニューロンの電気的活動と軸索伸展や枝分かれなどの形態学的な動態との関係についてはほとんど知られていないのが現状である。また、神経活動から軸索の形態変化を仲介する分子機構についてもわずかな知見があるに留まっている。私たちはこの問題に取り組むために、大脳皮質切片を電極付培養皿上で長期間培養して、電気的活動度を制御しながら、あるいは候補分子を添加して、水平軸索の形態的変化の分析を行っている。これまでに、神経活動は皮質ニューロンの軸索伸長に対して抑制的に、枝分かれに対しては促進的に作用し得ることを示唆する結果を得ている。今後は上述したような目的に沿って、より長期的に変化する軸索成長・枝分かれ・シナプス形成の特性を遺伝子工学的な手法を導入して研究する。


白崎グループの研究概要

神経系の発生過程において、個々の神経細胞の個性(運命)が決定されると、その細胞はその固有の遺伝プログラムに基づき細胞自律的な挙動を示すようになる。このプログラムには、神経細胞のサブタイプに特有の軸索伸長路選択と標的認識機構が含まれており、そのプログラムの獲得は自分の指定された中間標的への伸長、さらにはそれに続く最終標的への特異的な軸索伸長路選択を行うためには必須であることが知られている。私たちは現在、このサブタイプ固有の軸索ガイダンスプログラムの発現機構ならびに、その後の標的細胞との相互作用によって引き起こされるその内在性プログラムの修飾改変(リプログラミング)機構の分子レベルでの解明を目指している。

1 神経細胞のサブタイプに特異的に内在される軸索ガイダンスプログラムの分子機構

最近の研究により、神経細胞の個性決定化プログラムは細胞内の転写調節因子群の特異的な組み合わせ発現パターンによると考えられ、これらの特定の転写因子群が、特異的な軸索伸長路選択に関わるガイダンス分子のレセプターの発現を最終的には促すとされている (Shirasaki and Pfaff, 2002)。しかしながらこれらの転写因子コード下の軸索ガイダンスプログラムには不明な点が多かった。現在、神経発生学において、中枢神経系を構成する個々の神経細胞の多様性獲得とその個性がいかに確立されていくかという問題に関して、先導的な役割を果たしているモデル系の一つに神経管の腹側に存在する脊髄運動ニューロンの発生分化過程が挙げられる (Figure 1)。私たちは、これまでの研究でこの脊髄運動ニューロンの系において、その未知であった転写調節因子コード下のガイダンス分子レセプターとそのリガンドを同定することで、個性決定化プログラムに連動する内在性の軸索ガイダンスプログラムの実体の一端を明らかにした (Shirasaki et al., 2006)。一方で、神経管の背側には左右の感覚情報を統合するのに重要な役割を担っている交連ニューロンが存在しているが、個々のサブタイプレベルでの軸索ガイダンスに関しては未だ不明である。また以前、私たちは交連ニューロンの軸索投射パターンの多様性が脊髄より吻側の神経系、とりわけ後脳や中脳で多く見られることを既に報告したが(Shirasaki et al., 1995, 1996)、そのことが脳における交連ニューロンの回路網の多様性を創り出していると考えられていた。そこで、私たちは現在、多様な交連ニューロンのサブタイプが存在する吻側の神経系(後脳や中脳)を実験モデルとすることで、交連ニューロンの個性決定化プログラムに連動して制御されるサブタイプ特異的な内在性の軸索ガイダンスプログラムの分子機構の解明を目指している。

2 標的細胞との相互作用がトリガーする軸索ガイダンスのリプログラミング機構

私たちは、以前の研究で交連ニューロンの中間標的として知られている神経管の腹側正中部のフロアプレート細胞の交連ニューロン軸索への影響を詳細に解析することにより、中間標的細胞であるフロアプレート細胞と交連性軸索の直接的な相互作用が、中間標的の次の標的へ向かうための選択的軸索伸長に必要なガイダンスプログラムのON/OFF制御に必須であることを見出した (Shirasaki et al., 1998; Shirasaki and Murakami, 2001)。すなわち、神経細胞の個性が決定された直後に付与される初期の内在性の軸索ガイダンスプログラムは最終標的に到達する以前に遭遇する中間標的細胞によってさらに修飾改変(リプログラミング)されうることを世界に先駆けて示した (Shirasaki et al., 1998)。しかしながら、標的細胞であるフロアプレート細胞との相互作用が実際にトリガーする軸索ガイダンスのリプログラミング機構に関しては、未だに解明が進んでいない。私たちは現在、交連性軸索と正中部フロアプレート細胞との直接的な細胞間相互作用が交連ニューロンの細胞内でどのようなシグナル分子に変換されていくのかに着目することで、内在性軸索ガイダンスプログラムのリプログラミング機構の分子レベルでの解明を目指している。


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