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研究・教育業績
准教授 益谷 央豪 06-6879-7978

FAX 06-6877-9382
研究室郵便宛先 〒565-0871 大阪府吹田市山田丘1-3


われわれのグループでは、哺乳類細胞を始めとした真核生物のDNA損傷対応機構を明らかにし、がん化や老化のメカニズムを解明することを目的として研究を行っている。


1 プロローグ

生命が正常に営まれるためには、DNAの情報は安定に維持されなければならない。しかし、放射線、紫外線、食物や環境中の変異原、さらには代謝の過程で生じる活性酸素などにより、DNAには絶えず損傷というべき変化が起きている。これらの損傷はDNAの複製や転写を阻害し、その結果、細胞死や突然変異をもたらす。又、突然変異は、DNA複製時のエラーによっても生じ、老化、がん化、遺伝病発症の原因となっている(図1)。しかしながらヒトを含めた地球上のすべての生物は、遺伝情報の安定性を保ち、細胞死や突然変異から生体を守るために、これらのDNA損傷や複製エラーを修復し、DNAの情報を安定に保つための多様な機構を進化の過程で獲得してきた。

2 色素性乾皮症

色素性乾皮症(xeroderma pigmentosum: XP)は、日光過敏症や高頻度発癌、精神疾患などを臨床症状とするヒト遺伝病である。XPは8つの相補性群に分けられ、AからGまでの7つの群ではDNAに生じた様々な損傷を取り除く主要な修復機構であるヌクレオチド除去修復(nucleotide excision repair: NER)機構に異常があること、またバリアント(V)群では損傷でDNA複製装置がブロックされたとき、複製を継続するために損傷を乗り越えて複製する(translesion synthesis: TLS)機構に異常がある。われわれのグループでは、特にC群XPとV群XPの原因タンパク質に注目して研究を行っている。

3 ヌクレオチド除去修復の分子機構

生物は、進化の過程で様々なDNA損傷を修復する機構を獲得してきたが、なかでもヌクレオチド除去修復(NER)は最も広範な損傷に対応する反応である。真核生物のNERを解析することが、本研究グループの主たる目的の一つである。具体的には、クロマチンを鋳型とした試験管内NER系などを用いた修復タンパク質の機能解析、特にNERに欠損を持つ高発がん性のヒト遺伝病である色素性乾皮症(XP)の一つ、C群XPの原因タンパク質の研究、またマウスや分裂酵母を用いたそのホモログの細胞生物学的および遺伝学的な研究などを行っている。

4 損傷乗り越え複製の分子機構

損傷乗り越え複製(TLS)機構は、NERと同様に生物種を超えて保存された普遍的な突然変異抑制機構である(図2)。われわれのグループでは、TLS活性をもつ新規のDNAポリメラーゼ(polh)がV群XPの原因遺伝子産物であることを世界に先駆けて発見した。現在polhの生化学的機能解析を中心として、細胞生物学的およびモデル生物を用いた遺伝学的手法により真核生物TLSの分子機構の解明を試みている。

5 DNA修復遺伝子の欠損による発がん


TLSやNERに関係した遺伝子をノックアウトしたマウスを作出し、紫外線や突然変異誘起剤処理による発がん実験を行っている(図3)。マウスに生じた癌の変異スペクトルを調べたり、マウス胎児由来細胞の試験管内での実験によって、DNA修復遺伝子の欠損が発がんにどのように結びつくかを調べる。そのことにより、逆にDNA修復遺伝子がどのようにして癌を抑制しているかが分かるはずである。

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